基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠促葡萄糖以次（Incretin）是一类在食物摄取生物体诱导下，由大肠内腺体巨噬细胞多肽腺体的甲状腺激以次，可通过促进β巨噬细胞的低血麦芽糖腺体、选择性α巨噬细胞不适当的葡萄糖升麦芽糖以次腺体、延缓肺排空及选择性血清以次等多个种种系统投身于EVA低血麦芽糖稳态调节。

在依然的十年底下，基于肠促葡萄糖以次的病患吗啡，仅限于葡萄糖高低血麦芽糖以次样氨基酸 1（GLP-1）肽选择性效用和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）吗啡，提升了对 2 改进型哮喘的全面性管理。在此之前的病患选择仅限于长效 GLP-1 肽选择性效用、GLP-1 N-和框架低血麦芽糖以相同百分比混搭的融合止痛物以及皮下植入的可长年输注 GLP-1 肽选择性效用的微改进型渗透压缩机。

愿景，吗啡或排泄 GLP-1 N-有却是带入现实。此外，吗啡促 GLP-1 腺体剂如通过 G 酶酪氨酸肽、连锁反应法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 酶酪氨酸胆汁酸转录肽（TGR5）在此之前仍在研究者阶段。

GLP-1 与其它循环种系统甲状腺激以次如 YY 氨基酸、葡萄糖高低血麦芽糖以次、肺泌以次、选择性促低血麦芽糖（GIP）、肠促葡萄糖酶氨基酸、葡萄糖泌以次，肾脏活性肠氨基酸（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶转录氨基酸（PACAP）的联结却是增高 GLP-1 增高低血麦芽糖和身高的振荡。基于肠促葡萄糖以次病患在其它课题的应可用也受到越来越多的注目，如 1 改进型哮喘、麦芽糖代谢间歇性、身高增加、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经元ACS原发性等不足之处。

因此，在愿景几年基于肠促葡萄糖以次的病患却是十分以外 2 改进型哮喘。这篇文章是 Diabetologia 新闻周刊「愿景 50 年」活动评论三部之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖以次病患的「前世和命中注定」

基于肠促葡萄糖以次病患的蓬勃发展是降麦芽糖新吗啡框架研究者非常成功且有着民族特色的例子。在内分泌研究者之中找到，吗啡和注射后低血麦芽糖腺体的增高量多种不同，随后找到这一现像的可能是肠促葡萄糖以次 GIP 和 GLP-1 的效用。研究者者多肽和制备了这些氨基酸甲状腺激以次并通过注射至 2 改进型哮喘病人，由此找到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 吗啡被推定为提升可选择性 GLP-1 的必要种种系统。

今天，有多种不同类改进型的 DPP-4 吗啡可以用作，尽管其构件和止痛代物理性质有所关联，但这些氟化的止痛效学属性和外科总括相似。各种 GLP-1 N-已转用多种不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、共价键酪氨酸巨噬细胞器以及制备基于微球的缓效止痛物）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要掌控餐后低血麦芽糖）和长效（24 小时符合活性、主要掌控才行低血麦芽糖及减少餐后低血麦芽糖波动）两种止痛物。多种不同 GLP-1 N-和 DPP-4 吗啡的属性使得基于肠促低血麦芽糖的病患非常为个性化。

基于肠促葡萄糖以次病患的脆弱性：在此之前必须看见的

GLP-1 肽选择性效用课题在在的蓬勃发展主要集之中在长效止痛物（即每周或非常间歇注射一次）和非常加方便的给止痛种系统及注射笔电源。在此之前，各种一周一次 GLP-1 肽选择性效用之前被首创或处于外科测试阶段。鉴于其病患窗宽阔，定义为降麦芽糖敏感度和肺大肠副效用密切关系的平衡，相比基本的氟化，愿景的长效 GLP-1 肽选择性效用大幅度提升治果而副效用减少却是不太却是。

其它仅限于皮下植入的微改进型渗透压缩机，必须近十年 6 个月或非常间歇释放出来康拉德那氨基酸。另外，有些国家有 GLP-1 N-和框架低血麦芽糖以相同百分比融合的混搭剂。这种融合止痛物与个别氟化相比战术上在于全面性上能非常好地掌控麦芽糖化血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 肽选择性效用单止痛病患恶心副效用出新现所部非常低。

与开发长效氟化/止痛物的蓬勃发展趋势相较应，促使阐释其病患商业价值甚至短效 GLP-1 N-对于掌控餐后低血麦芽糖也将带入热点。愿景氟化的半衰期较短效止痛物非常短仅 1 ~2 h，这些氟化却是作为长效 GLP-1 肽选择性效用或N-对框架低血麦芽糖病患的缺少。短效 GLP-1 N-的一个缺点是恶心和发烧的出新现所部非常高。在此之前，一周一次的吗啡 DPP-4 吗啡也准备研究者之中。

基于肠促葡萄糖以次病患的脆弱性：在此之前还未有看见的

给止痛的新种种系统

注射 GLP-1 必须完全使低血麦芽糖恢复正常，且 GLP-1 N-有着较强的增高血麦芽糖振荡，但皮射仍不能使许多病人低血麦芽糖恢复正常。经过DPP-4 吗啡病患，HbA1c

其它给止痛步骤仅限于：排泄止痛物，但肺之中 GLP-1 的局部增殖振荡却是管制这种步骤；口腔或直肠给止痛，依然之前有所阐释，但不太却是在外科实践之中应可用；GLP-1 直接进入内分泌泌尿种系统（如腹腔或注射）的给止痛种种系统在愿景却是必须促使阐释。

减慢可选择性 GLP-1 腺体是愿景值得阐释的解决方案。在此之前针对大肠 L 巨噬细胞 G 酶酪氨酸肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案也就是说必须掌控低血麦芽糖，但掌控低血麦芽糖必要的氟化必要性欠。其它选择仅限于摄取预负荷，主要是酶质成分。事实上，减肥做切除术可选择性 GLP-1 浓度增高了将近 5 – 10 倍，这强烈大力支持诱导可选择性 GLP-1 腺体的理论依据，但是在此之前还未有找到理想的诱导 L 巨噬细胞腺体 GLP-1 的步骤。

可以也许，在愿景 50 年，基因病患却是大幅提升一个相当多的外科应可用水平。通过基因病患技术，葡萄糖高低血麦芽糖以次原通过基因病患技术（如利用腺病毒）转移到其它类改进型的巨噬细胞却是会避免可选择性 GLP-1 腺体增大。

GIP 肽选择性效用和选择性剂

由于其必须减慢餐后诱导低血麦芽糖腺体的内分泌效用，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖吗啡。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型哮喘病人之中促低血麦芽糖腺体效用十分轻微，甚至有报导 GIP 必须增高葡萄糖高低血麦芽糖以次水平。在高低血麦芽糖动物模改进型之中，化学修饰的 GIP N-有着一定的增高血麦芽糖振荡，但并不能在 2 改进型哮喘病人之中进行检测。

同时，在鼠类模改进型之中，GIP 选择性剂必须提升葡萄糖岛高雅阻止身高增加蓬勃发展，但同样地，这类硫化物也未有在哮喘或身高增加病人之中进行检测。鉴于 GIP 在促进低血麦芽糖腺体和脂肪沉积不足之处存有部分相反的振荡，我们不能肯定 GIP 肽选择性效用或选择性剂能发挥病患效用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类甲状腺激以次也有降麦芽糖效用。在动物模改进型之中，转录葡萄糖高低血麦芽糖以次肽必须提升身高增加和低血麦芽糖抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高低血麦芽糖以次在 2 改进型哮喘和身高增加病人之中的外科病患之中却是并不能体现出新足够的确凿，但在不久的将来这些甲状腺激以次与 GLP-1 联用却是带入一种新的病患解决方案。通过诱发融合氨基酸，各种肽可以复合物转录或阻断。如肺泌酸调节以次不仅能转录 GLP-1 也能转录葡萄糖高低血麦芽糖以次肽。融合氨基酸的多肽使吗啡对多种不同肽的可塑性最优化。

三重选择性效用可效可用 GLP-1、GIP 和葡萄糖高低血麦芽糖以次肽。也就是说来说，联合氨基酸的效用应该不错，然而，由于生物体甲状腺激以次效用的复杂性以及每种氨基酸副效用的渐变，修正融合氨基酸构件使身高和低血麦芽糖掌控大幅提升最佳敏感度仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是外科前研究者向外科研究者的过渡，由于存有品种的关联，在内分泌之中必须修正与多种不同肽可塑性密切关系的平衡以大幅提升最佳敏感度。

来自大肠的其它吗啡病患靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为最重要的有着肠促葡萄糖以次效用的甲状腺激以次，其它大肠来源的生物体也投身于了麦芽糖和能量稳态调节，从而带入愿景的病患靶点。如出自于 L 巨噬细胞的甲状腺激以次氨基酸 YY（PYY）有着较强的选择性血清以次的振荡，却是为病患身高增加和 2 改进型哮喘提供另外的种种系统。相反，由肺ε巨噬细胞腺体的生长以次，必须促进无家可归。

因此，选择性生长以次的效用却是带入增高身高的必要解决方案。其他循环种系统甲状腺激以次，如肺泌以次、葡萄糖泌以次、小肠屈曲以次、肾脏活性肠氨基酸以及脑下垂体腺苷酸环化酶转录氨基酸在内分泌浓度下可以诱导低血麦芽糖腺体。因此，也就是说这些甲状腺激以次可以可用 2 改进型哮喘的病患。

在在有研究者表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增高和低血麦芽糖提升有关，却是是通过介导大肠内腺体 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些肽也却是带入通过增高 GLP-1 的腺体大幅提升病患目的的潜在靶点。再一，越来越多的确凿表明大肠肠道的相反必须影响葡萄糖岛高雅和代谢。因此，调节大肠细菌的一组也却是带入愿景 2 改进型哮喘的病患解决方案。

从减肥切除术病患实战经验之中找到的吗啡病患解决方案

有大量 2 改进型哮喘病人通过外科切除术使哮喘缓和，因此，有医生提出新外科切除术可以作为 2 改进型哮喘病人甚至一些病态身高增加病人的有利的病患解决方案。但难以实现介入病患围切除术期的死亡所部危险性、转化成经常性及其它并发症，我们十分认为在愿景 50 年减肥切除术将继续蓬勃发展带入一种相当多应可用病患大步骤。然而，在此之前的减肥切除术必须指导此后的研究者，即复制术后体内的的甲状腺激以次叠加情况的吗啡病患解决方案。

到在此之前为止，研究者重点在于肠促葡萄糖以次 GIP 和 GLP-1。阐释减肥做切除术哮喘缓和的功能却是有助确定其它潜在的保守病患解决方案的因以次。这些功能仅限于循环种系统甲状腺激以次腺体的相反、肺大肠转化成和胆汁酸腺体以及大肠肠道的叠加。此外，大肠腺体的巨噬细胞遗传生物体，如成造血生长遗传生物体 19 和 21，却是介导减肥做切除术低血麦芽糖的提升。用作止痛理学步骤寻找切除术避免其它遗传生物体的叠加却是会促使帮助提升低血麦芽糖和身高。

基于肠促葡萄糖以次病患的安全问题

关于其会心动过速（仅 GLP-1 肽选择性效用）的长年必要性，再次发生葡萄糖腺炎、脑癌、肺癌、结肠癌、小肠炎和肾脏衰竭（saxagliptin 的一项实验之中）的潜在危险性已是华盛顿邮报。然而，在这不足之处统计数据再一仍看出出新极好的危险性现金流比。

基于肠促葡萄糖以次病患的愿景结核病

在此之前，基于肠促葡萄糖以次的病患主要以外 2 改进型哮喘，但各种研究者之前看出出新这些吗啡在其它结核病不足之处有非常为广袤的脆弱性。基于肠促葡萄糖以次病患愿景的一个确切结核病为麦芽糖耐量损毁（IGT）或才行低血麦芽糖损毁（IFG）。已是华盛顿邮报对于身高增加和麦芽糖代谢损毁的成年人，GLP-1 肽选择性效用必须预防哮喘的再次发生，病患时间段多于持续 1 或 2 年。

同时，也有同一时间测试查看 DPP-4 吗啡对麦芽糖代谢紊乱的生物体有潜在的非常促使。但 IFG 或 IGT 并不能公认为真正的营养经常性，因而也不能常规的吗啡病患指征，这也是这类成年人吗啡病患的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较无论如何的归入步骤在愿景必须反思。

妊娠期哮喘病史的妇女儿童、多囊卵巢肉瘤妇女儿童、其它 2 改进型哮喘的高危成年人以及另一类营养经常性 NAFLD 和 NASH 也却是从肠促葡萄糖以次病患之中获利。

在此之前，身高增加的再次发生和流行之前大幅提升了流行病的程度。GLP-1 肽选择性效用在在在部分国家被批准可用病患身高增加，此后也有非常多这不足之处的应可用。GLP-1 肽选择性效用基本的剂量和剂改进型能否增高身高将证明其为身高增加的终身病患步骤。这种病患的潜在非常促使（长年身高增高、阻止哮喘和哮喘并发症仅限于心肾脏流血事件）需在大改进型外科实验之中促使验证。但营养经常性早期的成年人体现出新的非常促使却是十分在晚期该组织损伤之前蓬勃发展到不可逆转时出新现。

在在的一些研究者表明，可以作为 1 改进型哮喘病人低血麦芽糖病患的辅助病患提升病人低血麦芽糖掌控。这种联合病患在愿景 50 年究竟必须继续用作还将取决于在其它不足之处究竟有所改进，如免疫病患或诱导低血麦芽糖给止痛种系统。

基于肠促葡萄糖以次病患的各种心肾脏结局的研究者在此之前准备进行。如果这些研究者结果看出有心肾脏不足之处的获利，即使低血麦芽糖不能轻微关联，基于肠促葡萄糖以次的吗啡却是在冠心病病患之中应可用相当多。然而，到在此之前为止已完成的心肾脏结局测试未有看出出新 DPP-4 吗啡有轻微的肾脏保护效用，部分可能却是是研究者建筑设计、病人选择和测试时期内段的局限性。长年病患或 GLP-1 N-究竟也体现如此那时候还尚不恰当。

再一，神经元ACS原发性愿景却是带入基于肠促葡萄糖以次病患的一个结核病。大量的研究者推测，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元ACS营养经常性的动物模改进型之中该组织学和功能获得提升。在在，也有华盛顿邮报帕金森病病人的记忆和运动障碍也有所提升，从而查看基于肠促葡萄糖以次治疗在这一课题的病患商业价值。

如何促使提升肠促葡萄糖以次课题这两项的研究者？

自 GLP-1 首次推定为低血麦芽糖促泌剂已依然 30 年。许多止痛理学的了解到和病患步骤来自于一些框架研究者。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学振荡之中许多难题将在愿景获得解答。愿景 50 年，我们希望看见非常多基于 GLP-1 及相关氨基酸属性的病患步骤，随着结核病的区域内扩大而暂时仅限于降麦芽糖病患，根据病人的必须选择最佳的病患步骤。依然之前出新现了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的找到却是非常加促进该课题的促使蓬勃发展。

查看信道URL

编辑： 杨茜